Читати книгу - "Мікроби гарні та не дуже. Здоров’я і виживання у світі бактерій"

Двадцять п’ять років досліджень Трейсі допомогли виявити, що не бактерії дають вихід смертельному ураженню сепсисом, принаймні не безпосередньо. Восени того року, коли померла Дженіс, Трейсі створив команду з імунологами Ентоні Керамі та Брюсом Бетлером із Рокфеллерівського університету (зручно розташованого поруч із опіковим відділенням Нью-Йоркської лікарні). Керамі вже працював із сигнальною речовиною імунної системи (цитокіном), що викликала сильну втрату ваги (виснаження) у пацієнтів з хронічними інфекціями або пізньою стадією раку. Ця речовина стала відома як фактор некрозу пухлини (ФНП), бо була основною зброєю, що її розгортали протиракові імунні клітини, такі як макрофаги. Як виявилось, макрофаги так само розгортали ФНП для знищення бактерій та інфікованих клітин. В одному побічному проекті Бетлер вирішив подивитися, що станеться, якщо ввести мишам ФНП-блокувальні антитіла безпосередньо перед введенням їм шокової дози «ендотоксину» – речовини, виявленої на поверхні клітин 90 % усіх бактерій. Усі миші вижили. Це невелике дослідження порушило важливе наукове питання: а чи не може так бути, що саме ФНП, а не бактеріальний токсин є отрутою в основі смертельного сепсису?

Відповідь була ствердною, і Трейсі надав доказ. Спочатку він показав, що викликати септичний шок може введення лабораторним тваринам самого лише ФНП. Після цього продемонстрував, що цьому шоку можна запобігти, даючи тваринам ФНП-блокувальні антитіла, перш ніж вводити в їхні кровоплини бактерії. Цей висновок перевернув розуміння в медичному світі сепсису з ніг на голову: смертоносний сепсис породжується не бактеріями, а власною імунною системою людини.

Так званий ендотоксин, наприклад, виявився інертною хімічною речовиною ліпополісахаридом. Його присутність на поверхні більшості бактеріальних клітин є свого роду штрих-кодом, що сигналізує імунній системі про їх потрапляння до організму. Сьогодні ми розуміємо, що антибактеріальні імунні клітини, такі як макрофаги та нейтрофіли, реагують на цей червоний сигнал розгортанням ФНП та іншої біохімічної зброї. Проблема виникає, коли бактерії опираються, попри перші спроби імунної системи їх знищити.

Їхня вперта присутність, навіть у незначних кількостях, може підбити імунну систему на крайню, саморуйнівну лють. Те саме запалення, що, якщо придивитись, допомагає прискорити доставку імунних клітин та антитіл до конкретного місця інфекції, стає смертельним, коли лютує по всьому організму, без розбору відкриваючи кровоносні судини, доки циркуляція крові зупиниться, а органи та кінцівки почнуть відмирати від нестачі кисню.

У 1986–1987 роках знакові статті Трейсі з’явилися в провідних наукових журналах Science та Nature. На початку 1990-х біотехнологічні компанії кинулися проводити випробування антиФНП-терапій на пацієнтах. Усі вони показово провалилися. «Намагатися блокувати ФНП після розвитку шоку – це як зачиняти двері стайні після того, як коня вкрали, – каже Трейсі, озираючись у минуле. – Не можна просто взяти й розвернути ураження у зворотному напрямку після того, як воно вже набрало обертів». Ураховуючи складнощі імунної відповіді організму, Трейсі та інші вчені також підозрювали, що в різних пацієнтів і в різних точках швидкого каскаду септичного шоку надзвичайно важливі ролі відіграють іще багато речовин, окрім ФНП. А поки дослідники продовжують розгадувати ці таємниці, крах компаній, новостворених під потенційні ліки від сепсису, посіяв перестороги серед інвесторів, без яких вивести нові засоби лікування на ринок надзвичайно складно.

Зі свого боку Трейсі переключився на вивчення методів лікування менш яскравої форми сепсису, що врешті-решт убила маленьку Дженіс. Він запідозрив, що повільна відмова органів хворого під час тяжкого сепсису спричинена поступовим руйнуванням по всьому організму бар’єрів, необхідних для нормальної роботи. «Коли є тяжкий сепсис, хоч ви й не бачите значного ураження органів, пов’язаного з септичним шоком, із клітин починає витікати рідина, жовч змішується з кров’ю, а кисень у легенях – з водою, – пояснює він. – Можливо, коли ці бар’єри починають падати на клітинному рівні, невдовзі й органи виходять з ладу». Пацієнти та лабораторні тварини з тяжким сепсисом мають у своєму кровоплині відносно нетоксичний об’єм ФНП, додає він, а не високий рівень, характерний для гострого шоку. І лікування тяжкого сепсису препаратами проти ФНП тільки погіршує ситуацію.

1994 року Трейсі почав вивчати тяжкий сепсис усерйоз, ставши старшим науковим співробітником Інституту медичних досліджень Файнштейна в місті Мангассет, штат Нью-Йорк. Разом зі своїми студентами він шукав інші цитокіни, крім ФНП, що можуть вивільнятися під час більш повільного розгортання цього синдрому. Особливий інтерес становив виділений ними білок групи високої мобільності бокс 1 (HMGB1), відомий як амфотерин – здавалося б, поганий кандидат, бо виявити його можна практично в усіх здорових клітинах. Але подальші тести показали, що пацієнти, які помирали від тяжкого сепсису, мали в крові просто шалено високий рівень амфотерину. Дослідницька команда Трейсі також продемонструвала, що блокування амфотерину моноклональними антитілами витягувало лабораторних тварин навіть із пізніх стадій хвороби.

Сьогодні Трейсі й багато інших імунологів вважають тяжкий сепсис та септичний шок двома окремими синдромами, що виникають із того самого «зриву» імунної системи. Коли макрофаги та інші антибактеріальні клітини нездатні знищити бактерії на початку інфекції, вони можуть почати надмірно виявляти свої біохімічні заклики до зброї. Якщо цей надмірний вияв набуває форми ФНП, результатом може бути швидкий розвиток септичного шоку. Якщо ж це амфотерин, імунна система ініціює більш повільне розгортання тяжкого сепсису.

Оскільки тяжкий сепсис розгортається повільніше, ніж септичний шок, антиамфотеринові терапії цілком можуть досягти успіху там, де препарати проти ФНП провалились, каже Трейсі. Хоча сьогодні вже ясно, що препарати проти ФНП треба вводити до початку неконтрольованого розвитку септичного шоку, антитіла до амфотерину рятують лабораторних тварин, якщо вводяться максимум за тридцять шість годин після появи тяжкого сепсису. 2007 року мерілендська біофармацевтична компанія MedImmune та власна компанія Трейсі Critical Therapeutics співпрацювали з метою випробування антитіл до амфотерину на пацієнтах.

2000 року інтерес Трейсі переключився знову, цього разу на вивчення можливості більш раннього втручання, здатного завадити імунній системі стати на шлях обох дисфункцій. Він і його студенти знали, що блукаючий нерв, який контролює життєво необхідні функції, такі як дихання та серцебиття, також модулює запалення. Вони виявили, що шляхом електричної стимуляції цього нерва можна рятувати від септису лабораторних тварин. І що важливо, стимуляція блукаючого нерва не блокує здатність імунної системи боротися з бактеріями. Вона просто не дає тій поринути у вир самознищення. За наступні чотири роки Трейсі з колегами чітко з’ясували, як вивільнення блукаючим нервом ацетилхоліну (того самого нейтротрансмітеру, що регулює функціонування органів) залучає імунні клітини способом, що зупиняє перевиробництво ними запальних цитокінів, таких як ФНП та амфотерин.

«Цілком можливо, що ми здатні розробити для пацієнтів пристрій на кшталт кардіостимулятора, який блокував би ФНП та амфотерин», – каже він про потенційне застосування цього нового розуміння. Аналогічно, колеги Трейсі з Інституту Файнштейна показали, що можуть приборкати сепсис у мишей шляхом стимуляції блукаючого нерва препаратами або імітуючи його нейтротрансмітер ацетилхолін невеликими об’ємами нікотину. До